Kaiser Friedrich III verkaufte die Herrschaft 1488 an die Brüder Siegmund und Heinrich Prüschenk. Er gab ihnen auch die Erlaubnis zur Errichtung des Schlosses, für das 1491 der Grundstein gelegt wurde. Obwohl es noch bewehrt war, verzichtete man bereits auf die Attribute einer mittelalterlichen Burg, wie Bergfried, Palas oder Zwinger. 1495 war der Bau im wesentlichen vollendet. Das Schloss wurde zuerst Stettenfels und Heinrichsburg, ab 1533 aber Greinburg genannt.

1533 erwarb Johann Löbl die Greinburg. 1594 zählte diese zu den verteidigungsfähigen Fluchtburgen des Machlandes. Von Anfang an war mit ihr ein Landgericht verbunden. 1621 wurde der Besitz an den Grafen Leonhard Helfrich von Meggau veräußert. Dieser führte einen tiefgreifenden Umbau durch.

Seine Tochter Anna brachte die Greinburg 1644 in die Ehe mit Ludwig Sigmund Graf Dietrichstein ein. 1700 erwarb Graf Oktavian Karl von Cavriani die Herrschaft, gab sie aber bereits 1709 an den Grafen Franz Ferdinand von Salburg und Prandegg weiter. Nachdem das Schloss 1810 nochmals der Familie Dietrichstein gehört hatte, kaufte es 1811 Michael Fink. Das Schloss wurde während der Franzosenkriege in den Jahren 1797, 1809, 1811 und 1814 als Militärspital verwendet. 1823 erwarb Herzog Ernst I von Sachsen-Coburg-Saalfeld die Herrschaft Grein mit der Greinburg.

Im zweiten Drittel des 19. Jahrhunderts kam es zu etlichen Veränderungen des Gebäudes im Stil des Historismus. 1945 wurde das Schloss von der russischen Besatzungsmacht als Deutsches Eigentum eingezogen und teilweise ausgeplündert. 1958 wurde die Greinburg wieder der Familie Sachsen-Coburg zurückgestellt. Mittlerweile wurde sie in eine Familienstiftung eingebracht. In den Jahren von 1976 bis 1987 kam es zu einer umfangreichen Generalrestaurierung und Modernisierung des Schlosses.

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